Efecto de la inhibición del eje IL6R / STAT-3 y bloqueo de TIGIT sobre la actividad funcional de células NK frente a células de cáncer de próstata

Abstract

Introducción. El cáncer de próstata (PCa) es una de las neoplasias con mayor incidencia y mortalidad en hombres. Los estadios avanzados de la enfermedad suelen tener nula respuesta al tratamiento, además de desarrollar resistencia a la quimioterapia. El eje IL6R/STAT-3 tiene un rol fundamental en los procesos de proliferación, angiogénesis, metástasis y evasión de la respuesta inmune en PCa. TIGIT representa un punto de control sobre la respuesta mediada por células NK en cáncer, por lo que la vía STAT-3 y TIGIT son blancos terapéuticos potenciales. Objetivos. Evaluar el efecto de los inhibidores dirigidos contra estos blancos terapéuticos sobre la función de células NK frente a células de PCa. Material y Métodos. Se analizó por citometría de flujo en células PCa (22Rv1, LNCaP y DU145) la secreción de citocinas, factores de crecimiento y expresión de ligandos. La expresión del eje IL6R/STAT-3 fue evaluado mediante Western blot. En células NK-92, evaluamos los efectos de stattic y tocilizumab sobre los receptores de NK por citometría. Se evaluó el efecto de los inhibidores contra IL6R/STAT-3 y TIGIT sobre la citotoxicidad de células NK-92 frente a células DU145 a través de la plataforma xCELLigence.

Resultados. Células DU145 secretan abundantemente M-CSF, VEGF, IL-6, CXCL8, TGF- β. Además, se encontró un aumento en la expresión de CD155 conforme a la progresión

tumoral. Finalmente, se observó que la inhibición del eje IL6R/STAT-3 junto al bloqueo de TIGIT incrementan la citotoxicidad de las células NK-92 contra las células DU145 a través de un aumento en la expresión de NKp46 y la producción de sFasL, granzima A, granzima B y granulisina. Conclusiones. El bloqueo de la vía IL-6R/STAT-3 y TIGIT incrementa la actividad citotóxica de las células NK frente a células de PCa resistentes a la castración, la regulación de estas vías puede representar un blanco terapéutico en PCa avanzado.