Síntesis de nanogeles a base de quitosano y maltodextrinas o metilcelulosas, estimulables mediante pH, para la encapsulación y liberación de doxorubicina

Abstract

El cáncer es una enfermedad causada por una mala replicación durante la división celular, de esta manera, ocasiona alteraciones fisiopatológicas en el sistema biológico. El cáncer es una enfermedad responsable de un gran número de muertes, año tras año, en todo el mundo. Recientemente, se han diagnosticado más de 19,3 millones de nuevos casos de cáncer, lo cual ha provocado aproximadamente 10 millones de muertes en 2020 (Chhikara, 2022). En México, el cáncer sigue siendo, una de las principales causas de muerte, siendo los más comunes el de próstata, hígado y mama (Reynoso-Noverón, 2018). La detección de esta enfermedad va en aumento en el estado de Jalisco. Tan sólo el Instituto Jalisciense de Cancerología atendió, en el 2021, 3 mil 282 consultas de primera vez, mientras que en 2020 fueron 2 mil 595, correspondiente a un incremento del 26.47 % (Carapia, 2022). Las continuas incidencias emergentes de cáncer en todo el mundo y en nuestro país, han generado la necesidad y la demanda de desarrollar nuevos tratamientos eficientes para dar tratamiento a diferentes tipos de cáncer (Chhikara, 2022). La cirugía se considera como el primer tratamiento para erradicar el cáncer. Sin embargo, la tasa de supervivencia es muy baja ya que el cáncer genera una rápida progresión y posteriormente forma la presencia de metástasis local. Juntas, la quimioterapia y la radioterapia son enfoques interdisciplinarios importantes para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el desarrollo del paciente a la resistencia a la radiación y/o la quimioterapia puede provocar el fracaso del tratamiento o incluso la recurrencia del cáncer (Liu, 2021). Las antraciclinas, especialmente la doxorrubicina, han sido el pilar quimioterapéutico desde hace décadas. Sin embargo, los eventos adversos como la cardiotoxicidad, han limitado el uso de la doxorrubicina convencional en la práctica clínica, a pesar de la actividad antitumoral de amplio espectro que lo caracteriza, incluidos el tratamiento para el cáncer de mama, leucemia y cáncer de pulmón (Rivankar, 2014). Los sistemas convencionales de administración de fármacos para dar tratamiento a esta enfermedad encuentran muchos obstáculos, entre ellos se incluyen problemas relacionados con la solubilidad del principio activo, la estabilidad, la mala farmacocinética, los efectos secundarios asociados y la toxicidad. Por lo tanto, es un desafío difícil diseñar y desarrollar sistemas de administración de fármacos que puedan controlar la distribución de los 15 medicamentos y así mejorar sus efectos farmacológicos específicos (Laffleur, 2020). El objetivo de desarrollar nuevos vehículos de administración de fármacos con propiedades fisicoquímicas mejoradas es aumentar la eficiencia de los fármacos, cambiando sus modos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación (Vargason, 2021). Con la llegada de la nanotecnología, se han superado en mayor medida las limitaciones de los sistemas tradicionales de liberación controlada, es decir, sistemas de liberación por estímulo externo como campos magnéticos, ultrasonido, estímulos eléctricos o fotoirradiación, entre otros. El tamaño a nanoescala de las partículas determina las propiedades superficiales inherentes, la reactividad bioquímica y las propiedades mecánicas de los biomateriales. Varios sistemas de nanoportadores en solución, para la administración de fármacos incluyen las nanopartículas, los liposomas, las micelas, los nanogeles, los nanotubos de carbono, los dendrímeros, entre otros (Chenthamara, 2019). Cabe mencionar que, entre los sistemas de administración de fármacos antes mencionados, los nanogeles son uno de los sistemas de administración de fármacos más interesantes debido a sus magníficas propiedades. Los nanogeles pueden fabricarse fácilmente, generando una distribución uniforme y altamente estable del tamaño de las partículas, y su naturaleza puede ser sensible a los estímulos (por ejemplo, alteración del pH, temperatura, reacciones enzimáticas, respuesta a la glucosa, entre otros) (Yin, 2019). Para comprender lo que es un nanogel, es importante mencionar inicialmente a los hidrogeles. Este es el nombre que recibe una red de polímeros hidrófilos que pueden absorber desde un 10% hasta miles de veces su peso seco en agua. (Hoffman, 2012). Los hidrogeles suelen ser estructuras químicamente estables o también pueden degradarse y posteriormente desintegrarse y disolverse en el medio. Cuando los hidrogeles son redes entrecruzadas covalentemente, se denominan geles permanentes o químicos. (Prestwich, 1998). Los hidrogeles que presentan tamaños en el orden de los nanómetros son conocidos como nanogeles (NG), y están formados generalmente por polímeros reticulados (Mauri, 2021). Existe una gran diversidad de nanogeles, los cuales tienen como característica principal la sensibilidad a estímulos, tales como el pH o a la temperatura (Hoffman, 2012). Un avance significativo en el desarrollo de dichos nanogeles es su elaboración a base de glicopolímeros naturales, tales como el quitosano (Plucinski A. , 2021), la celulosa y sus derivados (Kirtania 16 M. , 2020). Estos biopolímeros son considerados como materiales biocompatibles y útiles para su uso en dispositivos médicos (Sabir F. , 2019). En este trabajo de investigación se busca combinar distintos polisacáridos para sintetizar nanogeles biocompatibles y sensibles al pH, a partir de un enfoque novedoso, con la finalidad de aplicarlos en el transporte y la liberación de fármacos para terapias contra el cáncer. Se utilizaron los siguientes polisacáridos: quitosano, maltodextrinas y metilcelulosa, los cuales son clasificados como materiales seguros, biocompatibles y de fácil acceso. La síntesis de los nanogeles se llevó a cabo mediante una reacción de aminación reductiva, la cual generó la reticulación de los polisacáridos. Se estudió la evolución de los tamaños, cargas globales y propiedades de hinchamiento de los nanogeles sintetizados, en función de la variación controlada de la concentración del quitosano, de su peso molecular y del pH, así como el grado de oxidación de la maltodextrina o de la metilcelulosa. Posteriormente, se encapsuló un fármaco modelo (doxorubicina) y se estudió el perfil cinético de liberación para determinar la eficiencia de los nanogeles sintetizados