Evaluación farmacológica in vitro e in vivo del inhibidor selectivo de la recaptura de endocannabinoides WOBE437, y su relación con la analgesia en modelos experimentales de dolor agudo y crónico

Abstract

El dolor es una expresión sensorial asociada a problemas fisiopatológicos agudos o crónicos. Dentro de las nuevas estrategias para el manejo del dolor, se encuentra el estudio del sistema endocannabinoide. Sin embargo, la administración de agonistas a receptores cannabinoides (R-CBs) han mostrado producir analgesia acompañada de efectos psicoactivos. El agonismo indirecto de R-CBs, a través de inhibidores de la degradación o recaptura de endocannabinoides (eCBs), ha disminuido la nocicepción con efectos psicoactivos limitados. WOBE437 es un nuevo y potente inhibidor selectivo de la recaptura de eCBs, que por sus características podría representar una estrategia antinociceptiva más eficaz. El objetivo del presente estudio fue evaluar la farmacología in vitro e in vivo de WOBE437, asociada a modelos experimentales de dolor agudo y crónico. De esta forma, WOBE437 (200 nM, en células U937) mostró una inhibición del 86.4% en la recaptura de [3H]anandamida, que fue independiente del tiempo y con un mecanismo reversible en el ensayo de dilución rápida. Asimismo, WOBE437 no demostró una importante asociación o penetración celular, con un 6.7% y 10.4% de la señal radioactiva en membrana y citosol, respectivamente. Esto, asociado a una KD de 11.4 nM en preparados membranales en células U937 y de 15.7 nM en cerebro de ratón C57BL6/J, sugiere la presencia de una diana farmacológica definida en membranas. Por otra parte, se observó una asociación de la farmacología in vitro e in vivo de WOBE437, ya que la administración sistémica de 10.0 mg/kg (vía i.p.) indujo hipotermia, catalepsia, hipolocomoción y analgesia en ratones BALB/c, los cuatro efectos característicos del agonismo a R-CB1 (tétrada cannabinoide), siendo éstos mediados por R-CB1 y de menor intensidad comparados con los de WIN 55,212-2 (agonista a R-CB1). Asimismo, se encontró que estos efectos están asociados al incremento del eCB 2-araquidonilglicerol en cerebro, pero no al de anandamida, y que la administración repetida de WOBE437 por 7 días aumentó ambos eCBs en cerebro y plasma. En modelos de dolor agudo, se observó que WOBE437 (10.0 mg/kg, i.p.) tiene un efecto analgésico mediado por R-CB1 en el modelo de contracción abdominal, aunado a un efecto antiinflamatorio en la prueba de formalina. Finalmente, WOBE437 (10.0 mg/kg, i.p.) disminuyó la hiperalgesia e inflamación crónica ocasionada por la inducción de monoartritis, esto sin modificar la conducta motora, la concentración de sustancia P en suero o tejido articular, ni modificar los niveles de mRNA para los R-CBs, las enzimas de síntesis de eCBs o para la ciclooxigenasa 2. En conclusión, WOBE437 mostró efectos analgésicos y antinflamatorios en modelos experimentales de dolor agudo y crónico, sin la presencia de importantes efectos psicoactivos. Por lo anterior, WOBE437 podría representar una estrategia segura en el manejo del dolor.