Efecto antidepresivo de la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos en relación con la proliferación neural y expresión de BDNF en el hipocampo de ratones expuestos a estrés crónico moderado e impredecible

Abstract

Los síntomas de los trastornos depresivos como la anhedonia y la desesperanza pueden ser el resultado de una adaptación deficiente ante situaciones de estrés. El modelo de estrés crónico moderado e impredecible (ECMI), genera un aumento en la actividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y una reducción de la señalización de neurotrofinas y en la proliferación de progenitores neurales en el giro dentado (GD) de ratones adultos. Estas características, relacionadas con la depresión inducida por estrés, son afectadas por los niveles del endocannabinoide: anandamida (AEA), y podrían ser modulados por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). El objetivo de esta investigación fue evaluar los efectos del inhibidor de FAAH, URB597, sobre el comportamiento depresivo y la proliferación neuronal de ratones expuestos a ECMI. Se administró URB597 i.p. (0,2 mg/kg) diariamente durante 14 días después de la exposición al ECMI. Se utilizaron las pruebas de splash y nado forzado para identificar comportamientos tipo depresivos, como anhedonia y desesperanza. También se analizó el peso relativo de las glándulas suprarrenales, los niveles de corticosterona sérica y la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). A nivel morfológico, se realizó una inmunohistoquímica de fluorescencia para la determinación de precursores neurales de la zona subgranular (BrdU y Sox2). Nuestros hallazgos, mostraron que la inhibición crónica de FAAH ejerció un efecto tipo antidepresivo en los ratones sometidos al modelo de ECMI, que fue observado a través de: la dismunición del peso relativo de las glándulas suprarrenales, la disminución de las conductas tipo depresivas (desesperanza y anhedonia), un aumento en la expresión de BDNF del hipocampo y un aumento en la cantidad de precursores neurales en la zona subgranular del GD del hipocampo. La mayoría de estas respuestas favorables a la administración del URB597 se bloquearon mediante el empleo de los antagonistas específicos, Rimonabant y AM630 a los receptores cannabinoides (RCB1 y RCB2). En conclusión, la inhibición crónica de FAAH generó un efecto antidepresivo, promoviendo la proliferación de progenitores neurales y la expresión de BDNF, al mismo tiempo que redujo el peso de la glándula suprarrenal en ratones bajo el modelo ECMI.