Regulación transcripcional de WNT7A en linfocitos T activados y en líneas celulares derivadas de leucemia linfoblástica aguda T

Abstract

La vía de señalización WNT es parte de los mecanismos implicados en la regulación de la autorrenovación, diferenciación y proliferación en la hematopoyesis. WNT7A es uno de los 19 ligandos y nuestro grupo de investigación ha reportado que se expresa principalmente en linfocitos T, pero disminuye tras estímulos de activación. No obstante, su expresión en otras poblaciones de células sanguíneas es desconocida. Por otra parte, en células tumorales derivadas de leucemia linfoblástica aguda la expresión de este ligando es prácticamente nula. El objetivo de este trabajo es determinar el perfil de expresión de WNT7A en las diferentes subpoblaciones de células sanguíneas y profundizar en los mecanismos de regulación transcripcional que se ven implicados tras la activación del TCR en linfocitos T. Se logró determinar que WNT7A se expresa principalmente en linfocitos T CD4+ vírgenes, CD4+ de memoria central, monocitos y precursores eritroides y de linfocitos B, pero su expresión es muy baja en leucemias mieloides y linfoides. En el caso de los linfocitos T, al inducir su activación vía TCR, se disminuye la expresión de WNT7A como consecuencia de la activación de la vía canónica WNT. Con relación a la regulación transcripcional se encontró una disminución en los niveles de las marcas de metilación H3K4me2/3, pero una mayor actividad de las desacetilasas de histonas en el promotor del gen tras el proceso de activación. Análisis adicionales muestran la interacción entre CTCF, YY1, ZNF143 y proteínas relacionadas al complejo de cohesina que pueden modular la accesibilidad de la cromatina y de esta forma regular la actividad transcripcional de WNT7A. Con relación al modelo tumoral, se utilizaron las células Jurkat, CEM y MOLT-4, cuya expresión de WNT7A es muy baja y su silenciamiento se asocia a metilación del DNA. En conclusión, WNT7A es un ligando expresado por pocas subpoblaciones hematopoyéticas de linaje mieloide (monocitos y precursores eritroides) y linfoide (linfocitos T CD4+), el cual participa en la regulación de la proliferación celular, pero es bajamente expresado en leucemias. La regulación transcripcional de este ligando es compleja dado que participan varios mecanismos epigenéticos como metilación del DNA, metilación y acetilación de histonas y factores transcripcionales.