ASOCIACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS EN LOS GENES TYMS (2R/3R, DRA I), MTHFR (C677T, A1298C) Y DPYD (IVS14+1G>A) CON LA RESPUESTA A 5-FU Y CAPECITABINA EN CÁNCER DE MAMA.

Abstract

ANTECEDENTES: El cáncer de mama (CM) se ha considerado un problema de salud pública debido a su alto índice de morbi-mortalidad; por lo que, a pesar de los avances de la oncología moderna, ha sido la primera causa de muerte por neoplasia en el ámbito mundial. Numerosos agentes quimioterapéuticos se han empleados en el tratamiento del CM entre los cuales los más utilizados han sido el 5-Fluorouracilo (5FU) y su profármaco Capecitabina (CA). Se ha observado que, sólo del 15 al 20% de las pacientes tratadas con 5FU tienen una respuesta favorable y un gran porcentaje presenta manifestaciones clínicas de toxicidad; múltiples factores pueden estar relacionados con lo anterior, entre ellos, podemos encontrar factores ambientales, interacciones con otros medicamentos y aspectos genéticos de la paciente. A nivel genético, se han relacionado variantes en los genes que codifican para enzimas como Timidilato Sintasa (TS), Metileno Tetrahidrofolato Reductasa (MTHFR) y Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DPYD), las cuales participan en el metabolismo del 5FU. OBJETIVO Establecer si existe asociación de los polimorfismos en los genes TYMS (2R/3R, DRA I), MTHFR (C677T, A1298C) Y DPYD (IVS14+1G>A) con la respuesta a 5FU y CA en CM. METODOLOGÍA El proyecto fue registrado en los comités de investigación: 2012-785-072, 2011-1301-83, 2011- 1305-8 y obtuvo financiamiento del Fondo de Investigación en Salud (FIS/IMSS/PROT/G13/1231). En el presente estudio de casos y controles (no pareado) se incluyeron un total de 629 mujeres con diagnóstico confirmado de CM, de las cuales se obtuvo una muestra de sangre periférica (bajo consentimiento informado y firmado) para la extracción de ADN. La genotipificación de los polimorfismos TYMS (2R/3R, DRA I), MTHFR (C677T, A1298C) se realizó por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), posterior al corrimiento electroforético en poliacrilamida al 6% (29:1) teñido con nitrato de plata y DPYD (IVS14+1G>A) se analizó por PCR tiempo real mediante sondas marcadas con VIC y FAM. RESULTADOS La respuesta a la QT: el 17% de las pacientes con CM presentó respuesta completa (RC), el 11% respuesta parcial (RP), el 40% no tuvo respuesta (NR) y el 32% no tuvo respuesta por recurrencia (NRR). Asociación de polimorfismos con la respuesta y toxicidad a la QT. Gen TYMS: a) el polimorfismo 2R/3R; el genotipo 3R/3R se mostró como factor de riesgo en el grupo de NR [OR 2.94 (IC95% 1.67-5.16), p=0.0002), NRR [OR 2.57 (IC95% 1.42-4.60) p=0.0014] y la RP [OR 4.88 (IC95% 2.52-9.44), p=0.00001]. b) el polimorfismo DraI, el genotipo Del/Del, se observó como factor de riesgo en las pacientes de grupo de NR [OR 2.54 (IC95% 1.26-5.12), p=0.0089)], NRR [OR 2.19 (IC95% 1.09-4.66), p=0.0214)] y RP [OR 3.59 (IC95% 1.52-8.47), p=0.0035)]. Por otra parte el genotipo 3R/3R mostró asociación con la toxicidad hematológica [OR 1.71 (IC95% 1.03-2.87)] y mucositis [OR 2.26 (IC95% 1.15-4.43)] en pacientes con RP. El polimorfismo Ins/Del se asoció con la toxicidad hematológica [OR 1.69 (IC95% 1.02-2.7)] en pacientes con CM. Gen MTHFR: a) el polimorfismo 677C>T; el genotipo 677TT, se mostró como como factor de protección para el grupo de NR [OR 0.48 (IC95% 0.3003-0.6424), p=0.0001], NRR [OR 0.43 (IC95% 0.3003-0.6424), p=0.00001] y RP [OR 0.49 (IC95% 0.2662-0.9308), p=0.0289]. b) el análisis comparativo del polimorfismo A1298C entre los grupos de estudio no se mostró como factor de riesgo. Sin embargo, se asoció con toxicidad gástrica [OR 2.03 (IC95% 1.13-3.6)] en pacientes con CM. Gen DPYD: no se observó la variante polimórfica (IVS14+1G>A;CC) en el total de pacientes estudiadas. CONCLUSIONES Los polimorfismos 2R/3R y Dra I del gen TYMS y C677T del gen MTHFR mostraron asociación con la respuesta a la QT y la presencia de toxicidad (gástrica y hematológica) en CM.