Evaluación del papel del heterodímero bCR/EPOR en la renoprotección conferida por rHuEPO en un modelo de enfermedad renal crónica

Abstract

La enfermedad renal crónica (ERC) es un creciente problema de salud pública, tanto a nivel mundial, nacional y regional, ya que aproximadamente el 10% de la población general puede cursar con algún grado de disfunción renal permanente y progresiva. Esta situación tiende a ir a la alza ya que la principal causa de ERC es la diabetes mellitus, la cual es considerada por organizaciones de salud como la pandemia del siglo. A nivel tisular, la manifestación final común a la ERC independientemente de la etiología es la fibrosis progresiva, que afecta a todas las estructuras renales. La respuesta inflamatoria posterior al daño tiene como finalidad la reparación tisular, y se da cuando el daño se produce de forma repetida, y los mecanismos de regulación se ven alterados de manera que hay exceso de matriz extracelular y fibrosis. El proceso de formación de tejido cicatrizal es complejo y se da en varias etapas que incluyen el reclutamiento de células inflamatorias al lugar de daño, activación de células mesangiales y fibroblastos, transición de las células epiteliales (EMT por sus siglas en inglés) y endoteliales a mesenquimales (EnMT) , apoptosis y expansión de la matriz extracelular (MEC) regulada por citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y activación de vías de señalización celular alternas. Una vez establecida la fibrosis tisular renal, los fibroblastos intersticiales ya no son funcionales y son incapaces de producir eritropoyetina (EPO), un factor de crecimiento de células hematopoyéticas, por ende, en la ERC se presenta frecuentemente como complicación la anemia renal. En épocas recientes, posterior al advenimiento del tratamiento con eritropoyetina recombinante (rHuEPO), estudios in vitro e in vivo han demostrado que dosis supraterapéuticas de rHuEPO ejercen efectos citoprotectores en diversos tejidos, y en diversas condiciones fisiopatológicas. Este efecto protector pleiotrópico no parece estar mediado por la activación del receptor canónico EPOR, sino por un heteroreceptor formado por EPOR y el receptor común b (bCR o CD131), una subunidad de receptores para citocinas tipo 1, como IL-3, IL-5 y factor estimulante de granulocitos y mastocitos. La dimerización de este receptor parece activar vías antiapoptóticas, antiinflamatorias y anti oxidantes. Es por esto que este trabajo busca evaluar si una dosis semanal de rHuEPO en un modelo de ERC modula la respuesta inflamatoria, disminuyendo así el depósito de matriz extracelular y fibrosis intersticial; así como los parámetros clínicos y paraclínicos que definen a la enfermedad. Encontramos que la dosis de 1050 UI/K administradas semanalmente corrigen la anemia en el modelo de ERC, que mejoran los parámetros de función renal como creatinina sérica, urea y tasa de filtrado glomerular. Por medio de análisis histológico se comprobó una disminución de la infiltración de células inflamatorias, así como una disminución del depósito de matriz extracelular comparado con el grupo ERC tratado con placebo. Al evaluar la presencia del heterodímero EPOR/bCR se encontró que a 2 semanas se puede observar en el tejido renal dañado la dimerización de las dos sub-unidades, sin embargo a 4 semanas sólo el grupo con ERC tratados con rHuEPO expresa de manera consistente el heterodímero. Concluimos que la dosis semanal de 1050 UI/K es segura y ejerce un efecto renoprotector en el modelo animal de ERC a través de la activación del receptor de protección tisular EPOR/bCR.