ASOCIACIÓN DE VARIANTES EN GENES SUPRESORES DE METÁSTASIS CON EL DESARROLLO DE TUMORES A DISTANCIA EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL

Abstract

Introducción: El cáncer colorrectal (CCR) es un proceso neoplásico causado por el crecimiento incontrolado de las células del colon y/o el recto. Existen diversos factores de riesgo que se han asociado al desarrollo del CCR, entre los que se incluyen factores ambientales y genéticos. Algunas de las vías moleculares que promueven la carcinogénesis colorrectal también promueven la metástasis; sin embargo, las proteínas codificadas por algunos de estos genes ejercen efectos sólo en la capacidad metastásica, ya sea como promotores o supresores de metástasis. Los genes supresores de metástasis codifican para proteínas que inhiben la metástasis, pero no alteran la transformación maligna. La expresión de estas proteínas facilita que las células malignas de un tumor puedan producir metástasis, teniendo muy poco o ningún efecto en el crecimiento del tumor primario. Entre los principales genes que se han relacionado con la supresión de metástasis en diferentes tejidos se encuentran DCC, CD44, RECK y NME1, los cuales regulan procesos que tienen que ver con la adhesión celular, la inducción de la apoptosis y la regulación de la transcripción. El estudio de variantes en estos genes nos permitirá identificar variantes que podrían ser utilizadas como posibles marcadores predictivos o pronóstico en el desarrollo de tumores a distancia (metástasis) en pacientes con cáncer colorrectal. Objetivo: Determinar si existe asociación de los alelos de riesgo en genes supresores de metástasis con el desarrollo de tumores a distancia en pacientes con CCR. Material y Métodos: Se analizaron 250 muestras de ADN de pacientes con CCR esporádico y 250 muestras de individuos sanos como grupo control. Estas muestras se tomaron de las genotecas de ADN establecidas en la División de Medicina Molecular del CIBO. El diagnóstico clínico y laboratorial en los pacientes con CCR fue establecido previo a la inclusión de las muestras en la genoteca. Resultados: Se analizaron 8 variantes pertenecientes a 4 genes, CD44, NME1, RECK y DCC. Se encontró asociación significativa como factor de riesgo para CCR, en las 2 variantes analizados para el gen CD44 (rs187116 y rs7116432). El haplotipo G-A, que incluye los alelos silvestres de la combinación de las variantes del gen CD44, 8 está asociado como haplotipo de protección para CCR, mientras que el haplotipo A-G con ambos alelos de riesgo se observa como factor de riesgo para la enfermedad. En las variantes del gen RECK, la variante rs11788747 resultó factor de riesgo para estadios avanzados y metástasis; mientras que el rs10972727 presentó asociación para estadios TNM III y IV. Entre los polimorfismos del gen NME1 el estado heterocigoto del rs34214448 presentó significancia estadística en estadios TNM avanzados y localización del tumor en recto; mientras que para el rs2302254 no se encontró asociación significativa. Las variantes del gen DCC, mostraron que el rs2229080 se asoció a riesgo de metástasis, mientras que el rs714 se asoció a riesgo para CCR en pacientes con etapas TNM III. El análisis de haplotipos de las variantes de los genes estudiados no presentó asociación significativa. Conclusiones: Los genotipos AA y GA de la variante rs187116 del gen CD44 se asocian con riesgo para CCR y metástasis. El genotipo homocigoto polimórfico (GG) del rs7116432 del gen CD44 se asocia con riesgo para estadios TNM III y IV. El haplotipo G-A está asociado como haplotipo de protección para el desarrollo de CCR, mientras que el haplotipo A-G se observa como factor de riesgo. Ambas variantes del gen RECK, rs10972727 y rs11788747 se asocian como factor protector para CCR. El rs3421448 del gen NME1 se asocia como factor de riesgo para estadios TNM avanzados y localización en recto. El rs2229080 del gen DCC se asocia con riesgo a metástasis. El rs714 del gen DCC se relaciona con riesgo para estadios TNM III. El estudio de haplotipos de las variantes estudiadas sugiere que se encuentran en equilibrio de ligamiento y no se asocian con CCR.