Análisis de variantes en los genes Lipoproteína Lipasa y Apoproteína A5 en pacientes Mexicanos con hipertrigliceridemia primaria

Abstract

Introducción La hipertrigliceridemia (HTG) es una patología que se caracteriza por un aumento en la concentración de triglicéridos en sangre, los cuales se encuentran en mayor proporción en las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como los quilomicrones, las VLDL y las IDL. Es conocido que la HTG es un desorden metabólico común y un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares. A pesar de ello las bases genéticas han sido poco estudiadas y los reportes en la literatura sugieren que los pacientes con HTG pudieran presentar una o varias mutaciones en uno o diversos genes, que codifican para proteínas claves en el metabolismo de los triglicéridos. Dos en los cuales se han reportados mutaciones en estos pacientes son LPL y APOA5. Particularmente en México la HTG es una dislipidemia común y las causas genéticas se desconocen. *Objetivo Identificar variantes en los genes LPL y APOA5 en pacientes Mexicanos con hipertrigliceridemia primaria *Metodología En total, se analizaron 48 pacientes con diagnóstico bioquímico de HTG primaria. Para definir la HTG como primaria se realizaron estudios bioquímicos (perfil de lípidos y química sanguínea) a familiares del caso índice. El análisis molecular del gen LPL se realizó mediante la amplificación de 9 fragmentos y su posterior secuenciación por el método de Sanger. Las variantes patogénicas que se detectaron en los casos índice, también se buscaron en sus familiares. Para el gen APOA5 se estudió la mutación p.Ser19Trp mediante PCR-AIRS. Las variantes no patogénicas identificadas en el gen LPL en los pacientes con HTG, se detectaron en un grupo de individuos normolipémicos (NL) (n=48), con el fin de conocer su posible asociación con la patología. Las frecuencias genotípicas y alélicas de las variantes se compararon entre ambos grupos de estudio, así como con otras poblaciones. En el análisis estadístico se realizaron pruebas para establecer la asociación de las variantes en ambos genes con las variables bioquímicas y hemodinámicas. 6 *Resultados En el análisis molecular se identificaron 14 variantes en el gen LPL, siete localizadas en exones (p.Asp9Asn, p.Val109Val, p.Glu118Glu, p.Gly188Glu, p.Asn291Ser, p.Thr361Thr y p.Ser447Ter) y siete en intrones (rs343C>A, rs11570897C>T, rs254C>G, rs255T>C, rs301 T>C, rs327T>G y IVS2-8A>G), la mutación IVS2-8A>G no había sido reportada previamente en la literatura. Solo cinco variantes tuvieron una frecuencia mayor al 5% y el polimorfismo más frecuente fue el rs343 (15.6%). Cada una de las tres mutaciones patogénicas se detectó en un solo caso índice (p.Asp9Asn, p.Gly188Glu y p.Asn291Ser). Para la variante p. Ser19Trp (c.56C>G) el genotipo CG fue el más frecuente 45.8% (n=22) y el GG fue el menos común 12.5% (n=6); además, la frecuencia alélica de c.56G fue del 35.4% (n=34). A pesar de que 3 pacientes tuvieron una mutación patogénica en el gen LPL y 28 (73.7%) fueron portadores de la mutación p.Ser19Trp sólo en dos casos se pudo explicar la causa de la HTG: 1) Paciente homocigota para la mutación p.Gly188Glu, presenta deficiencia de la proteína LPL, 2) Paciente heterocigota para las mutaciones p.Asn291Ser de LPL y p.Ser19Trp de APOA5, las dos variantes pueden explicar la HTG. El análisis de las 11 variantes no patogénicas mostró diferencias significativas con la variante rs301, la cual fue más frecuente en el grupo de NL y bajo el modelo dominante mostró un OR=0.18, IC (0.06-0.51); p>0.01. Estos datos sugieren que el alelo rs301C es una variante protectora para el desarrollo de HTG. La variante p.Ser19Trp del gen APOA5 también fue estudiada en el grupo NL y diferencias significativas se detectaron en la distribución de los genotipos. Bajo el modelo dominante se observó un OR de 3.77 y un IC 1.66-8.89, con p