EFECTO DEL TRATAMIENTO IN-VITRO CON TGF-β Y BILIRRUBINA CONJUGADA SOBRE LA RESPUESTA DE CÉLULAS TREGS Y TH17 Y SU RELACIÓN EN LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE HEPATITIS A

Abstract

La infección por el virus de hepatitis A (VHA) es causa común de hepatitis aguda, donde la respuesta inmune contra el VHA recae sobre las células T CD4+, en especial sobre células reguladoras (Tregs). Bilirrubina conjugada (BC) es un componente característico de la infección por el VHA que aumenta la capacidad supresora de las células Tregs. TGF-, es una citocina esencial en la regulación de procesos inflamatorios y su presencia en plasma se modifica como resultado de la infección por el VHA. A la fecha, se desconocen los mecanismos precisos que conducen a la modulación de la frecuencia y actividad de las células Tregs durante la infección por el VHA. Es posible que estos mecanismos se asocien a la expresión de receptores reguladores negativos, como el caso del receptor TIM-3 como resultado de cambios en la concentración de BC y TGF-. En el presente trabajo la estimulación invitro de células T CD4+ de donadores sanos incubadas con diferentes concentraciones de BC no resultó en la generación de novo de células Tregs. En contraste, el tratamiento in-vitro con BC resultó en un aumento en la expresión de TIM-3 en células Tregs Foxp3+. Esta observación coincidió con un aumento en la expresión de TIM-3 y galectina-9 (GAL-9) en células T de pacientes VHA+ respecto de individuos sanos. La capacidad anti-inflamatoria de BC fue evidenciada por el hecho de que BC no indujo la secreción de citocinas Th17 in-vitro. No se observó diferencia significativa en la expresión de TIM-3 en células Tregs estimuladas con diferentes concentraciones de TGF-β. En contraste, el mismo tratamiento resultó en un aumento de TIM-3 en células T CD4+. En conjunto, nuestros datos apoyan la noción de que la resolución de la infección aguda por el VHA requiere el apropiado control de la frecuencia y función de las células Tregs además de concentraciones óptimas de BC que modulan la respuesta inmune frente al virus a través de dos mecanismos: en el primero altas concentraciones de BC ( 2mg/dL) resultan en el control del proceso inflamatorio a través de la activación de las células Tregs con la inducción de la expresión de TIM-3 y de su ligando GAL-9 en células T CD4+. En el segundo caso, en aquellos pacientes VHA+ con bajas concentraciones de BC ( 2mg/dL) y elevada secreción de TGF-β, se induce un aumento en la frecuencia de células Tregs. En estas condiciones BC modifica la función de las células T CD4+ al alterar sus vías de señalización intracelular. Nuestros resultados reflejan la relevancia del balance inmunológico inflamatorio/anti-inflamatorio, donde debe existir una relación de ambos componentes para garantizar el éxito de la respuesta inmune. En el caso de la resolución eficiente de la infección por el VHA este balance es controlado de forma importante por los niveles de BC en el medio, por lo que este metabolito representa un agente con potencial terapéutico en el proceso de resolución de hepatitis virales con otros agentes etiológicos, que incluyen VHB, VHC y VHE.