Evaluación de las variantes genéticas rs61764370 (KRAS), rs1008562 (CXCR1), rs2227983 (EGFR) y rs1045642 (ABCB1) y su asociación con variables clínico-demográficas en el desarrollo de cáncer de mama en mujeres del occidente de México

Abstract

A nivel mundial, el cáncer de mama (CM) es la neoplasia mayormente diagnosticada. Cambios constantes como ambientales, hormonas y genéticos contribuyen a la proliferación incontrolada de células cancerosas en las glándulas mamarias. Los productos proteicos de los genes KRAS, CXCR1, ABCB1 y EGFR participan en diversas vías de señalización como ciclo celular, angiogénesis, respuesta a fármacos y tumorigénesis. Las variantes de nucleótido simple (SNVs) en estos genes rs61764370 (KRAS), rs1008562 (CXCR1), rs2227983 (EGFR) y rs1045642 (ABCB1) podrían tener una participación importante al impactar de forma negativa en alguna de las funciones fisiológicas normales celulares y desencadenar mayor susceptibilidad al desarrollo de CM. Estas variantes no se han investigado en pacientes mexicanas con CM con variables clínico-demográficas. Objetivo: Evaluar las variantes genéticas rs61764370 (KRAS), rs1008562 (CXCR1), rs2227983 (EGFR) y rs1045642 (ABCB1) y su asociación con variables clínico-demográficas en el desarrollo de CM en mujeres del occidente de México. Materiales y métodos: Para la variante rs61764370 (KRAS), se analizaron 330 genomas de mujeres con CM y 299 de mujeres de una población de referencia (PbR). Para rs1045642 (ABCB1) fueron analizadas 241 de CM y 243 de PbR. Para rs2227983 (EGFR) se analizaron 548 de CM y 276 de PbR. Para rs1008562 (CXCR1) fueron analizadas 257 de CM y 200 de PbR. La genotipificación se realizó mediante PCR-RFLP excepto para rs1008562 donde se realizó PCR en tiempo real mediante el uso de sondas TaqMan. El análisis estadístico fue determinar el equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW), estimar las frecuencias genotípicas y alélicas entre grupos mediante Cochran-Armitage y determinar la asociación de SNVs con las variables clínicodemográficas y CM mediante análisis de regresión logística binaria. Resultados y conclusiones: el genotipo TG de rs61764370 (KRAS) mostró ser de riesgo en mujeres premenopáusicas en etapa III-IV OR 2.95 (1.07-7.9, p=0.041). El alelo G, resultó de riesgo OR 1.51 (1.08-2.10, p=0.015), mientras el T de protección OR 0.66 (0.47-0.91, p=0.015). Las portadoras de los genotipos TG, GG presentaron un riesgo incrementado en aquellas con antecedentes familiares con cáncer y triple negativo OR 4.4 (1.29-12.3, p=0.027). Para la variante rs1045642 ABCB1 el genotipo CC mostró ser de protección a respuesta parcial de quimioterapia OR 0.066 (0.010-0.451, p=0.006), CT de protección en pacientes en etapa I-II, OR 0.362 (0.148- 0.882, p=0.025) y protector en pacientes con CM ductal con ki67 bajo, OR 0.063 (0.066-0.675, p=0.020) y TT de protección en sobrevida a 5 años OR 0.211 (0.054-0.830, p=0.020). Para la variante rs2227983 EGFR el genotipo GG mostró ser de riesgo OR 1.44 (1.059-1.963, p=0.024). Para el alelo G OR 1.29 (1.05-1.59, p=0.015) y alelo A OR 0.77 (0.62-0.94, p=0.015). GA y AA2 mostraron ser de riesgo para toxicidad gástrica OR 3.38 (1.27-8.99, p=0.014), metástasis OR 1.48 (0.024-0.9, p=0.044), antecedentes patológicos personales de fibroadenomas OR 7.5 (1.43- 9.4, p=0.017), no respuesta por recurrencia OR 4.54 (1.08-3.29, p=0.025). El genotipo GG mostró riesgo a pacientes consumidoras de alcohol OR 1.88 (1.08-3.29, p=0.025). Para rs1008562 CXCR1. Las portadoras de los genotipos GC y CC y que consumían alcohol mostraron un riesgo significativo 2.2 (1.16-4.34, p=0.016). Al comparar nuestras frecuencias genotípicas de los SNVs de PbR con otras poblaciones de PbR mediante X 2 encontramos que las frecuencias genotípicas en población europea, americana y asiática del Este no eran distintas a la nuestra.