Asociación de los polimorfismos en genes del complejo principal de histocompatibilidad (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DQ β1, HLA-DRβ1) en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células pre-B

Abstract

Título: “Asociación de los polimorfismos en genes del complejo principal de histocompatibilidad (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DQ β1, HLA-DRβ1) en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células pre-B”. Introducción: Del 6.0% a 18.6% de las causas de muerte en niños entre los 5 a 14 años reportadas en países en vías de desarrollo (PVD) son por diagnóstico de cáncer y se presenta un aumento en la incidencia de cáncer. De los 175,000 casos nuevos de cáncer reportados por año, 150,000 de estos pacientes viven en PVD. El cáncer infantil, representa la segunda causa de mortalidad en México y su presentación más común es leucemia linfoblástica aguda (LLA) con una incidencia de 78.1/1,000,000/año (2012). En México los casos reportados se encuentran distribuidos en las siguientes presentaciones de la enfermedad: LLA 83%; leucemia mieloblastica aguda (LMA) 13.1%; leucemia mieloblástica crónica (LMC) 2.8%; y síndromes mielodisplásicos 0.5%. Diversos estudios previos han reportado diferentes polimorfismos de HLA con asociación a LLA, pero hasta la fecha no se cuenta con un consenso que asocicie las mismas variantes en diversas poblaciones a nivel mundial. Objetivo: Determinar si existe asociación entre las variantes alélicas y haplotípicas de HLA de clase I (A, B, C) y HLA de clase II (DQβ1, DRβ1) en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B de la población mexicana. Material y métodos: Se tomaron muestras de médula ósea de 114 pacientes pediátricos con diagnóstico de LLA-B preB del hospital civil Juan I. Menchaca de enero 2016 a Enero 2019 y se tipificó HLA por el método Oligonucleítidos de Secuencia Específica (SSO) y en caso de ambigüedades se confirmó por secuenciación SeCore ® para los locus A, B, C, DQβ1, DRβ1 y los resultados se analizaron con el software uTYPE® SBT HLA. Com grupo control se tomaron los resultados de tipificación de 114 individuos no relacionados con el grupo casos y para el grupo de referencia se utilizaron los resultados de tipificación de 1308 individuos tipificados de la zona metropolitana de Guadalajara (ZMG) (Barquera et al. 2019). Las frecuencias génicas fueron calculadas por conteo directo. Para la prueba de asociación se realizó análisis de prueba X² y prueba exacta cuando fuera apropiado. El análisis de Equilibrio de Hardy-Weinberg para ambos grupos calculado para proporciones multialélicas de Guo, S. y Thompson, E. 1992. La proporción de ancestría fue calculada por las frecuencias de máxima verosimilitud (MV) para los alelos y los haplotipos de 5 locus se estimaron utilizando una Algoritmo de esperanza-maximización. Resultados: Se logró establecer como variante con asociación estadística de riesgo a los polimorfismos HLA-A * 03 (OR: 3.15), HLA-B * 13 ( OR: 2.58), HLA-B * 39 (OR: 7.20), HLA-B * 49 (OR: 2.82), HLA-DQB1 * 02 (OR: 3.86), HLA-DQB1 * 05 (OR: 4.18), HLA-DRB1 * 01 (OR: 13.36), HLA-DRB1 * 07 (OR: 4.01), HLA-DRB1 * 08 (OR: -2.61) y una asociación estadística de protección a las variantes HLA-B * 15 (OR: -2.61), HLA-DQB1 * 03 (OR: -3.38), HLA-DQB1 * 04 (OR: -2.62). En cuanto a la asociación entre haplotipos, se encontraron 168 haplotipos distintos en el grupo casos y la prueba de asociación contra el grupo de referencia de ZMG reporta el haplotipo A*03-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1 *06 como de riesgo con un valor OR 8.19 corregido de 6.27. En grupo de casos la proporción de ancestría encontrada se distribuye de 40.82% para población Europea, 39.91% para Nativo Americano, 10.32% Africano, 6.31% población asiática y 2.33% intermedio. Conclusión: Con nuestros resultados, se pueden establecer variantes alélicas de HLA que podrían condicionar la presentación de LLA en pacientes pediátricos en nuestra población.