ESTUDIO DE RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD DE ANÁLOGOS DE 4-AMINOPIRIDINAE

Abstract

La 4-aminopiridina (4AP) es un bloqueador específico de canales de potasio (K+) dependientes del voltaje de membrana (V) clínicamente aprobado para el tratamiento sintomático en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Recientemente, se ha demostrado que el compuesto [18F] 3F4AP, una forma radiofluorada de 4AP, puede utilizarse como una sonda para visualizar regiones desmielinizadas en modelos de roedor de EM mediante la técnica de imagenología conocida como tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés). En este trabajo, se estudiaron relaciones estructura-actividad de nuevos derivados de 4AP que contienen grupos funcionales metil (-CH3), metoxi (-OCH3) y trifluorometil (-CF3) como potenciales candidatos para ser sintetizados como radio-sondas para su uso en procedimientos de PET. Para este fin, se caracterizaron algunas propiedades fisicoquímicas (pKa, logD), farmacológicas (IC50) y biofísicas (dependencia con V y pH) de ese tipo de compuestos. Su capacidad de bloqueo fue determinada sobre el canal iónico de K+ dependiente de V (Kv) Shaker con inactivación removida (modelo funcional de la familia de canales tipo Kv1) el cual fue expresado exógenamente en ovocitos de la rana africana Xenopus laevis. Para este propósito, se registraron corrientes iónicas de K+ generadas por el canal Shaker en respuesta de un estímulo de V utilizando la metodología de fijación de voltaje en ovocito cortado (COVC, por sus siglas en inglés). Los resultados muestran que el análogo de 4AP, 3-metil-4-aminopiridina (3Me4AP), es 7 veces más potente que la 4AP, mientras que los compuestos derivados de 4AP que contienen los grupos funcionales metoxi (3MeO4AP) y 3-trifluorometil (3CF34AP) fueron 3 y 4 veces menos potentes, respectivamente. El compuesto 2-trifluorometil-4-aminopiridina (2CF34AP) mostró, por otra parte, una baja capacidad de bloqueo siendo 40 veces menos eficiente que la potencia de bloqueo de la 4AP. La dependencia con V del bloqueo de los análogos de 4AP se analizó mediante un modelo de inhibición de dos estados, lo que permitió determinar la distancia eléctrica (δ) que cada análogo de 4AP debe cruzar a través del campo eléctrico que se genera en el poro del canal para colocarse en su sitio de unión y bloquearlo. Se determinó un valor de δ ~0.4 para los análogos de 4AP, excepto para el compuesto 2CF34AP. Este resultado sugiere que este tipo de compuestos derivados de 4AP se unen en el mismo sitio en el poro del canal tal y como lo hace la 4AP. Con base en los resultados obtenidos en este estudio se concluye que el análogo 3Me4AP es un candidato con potencial para su desarrollo como radiotrazador de PET para la visualización de regiones desmielinizadas del sistema nervioso central.