IMPLANTE DE NALTREXONA SUBCUTÁNEO PARA MEJORAR ADHERENCIA TERAPEÚTICA DE PACIENTES CON DEPENDENCIA A MÚLTIPLES SUSTANCIAS. ENSAYO CLÍNICO.

Abstract

INTRODUCCIÓN Los desórdenes en abuso de sustancias como la dependencia a opioides, se ha 1 definido como un grupo de síntomas somáticos, psicológicos y de la conducta . Los opioides incluyen a la mayoría de los analgésicos de prescripción regular para el dolor (morfina, codeína), así como a los productos derivados de la adormidera del 2 opio (heroína) . Los opioides son fármacos que actúan sobre receptores en neuronas Gabaérgicos para desinhibir los disparos de neuronas dopaminérgicas en área ventral tegmental (AVT), induciendo un aumento en la liberación de dopamina en el área ventral tegmental y el núcleo accumbens en el cerebro. Clínicamente, 3-5 producen un efecto sedante y pueden causar depresión respiratoria . Aunque los opioides usualmente se prescriben con fines médicos (para controlar el dolor, por ejemplo), también producen sentimientos de euforia, tranquilidad y sedación que pueden conducir al paciente a continuar tomando estos fármacos, a pesar del desarrollo de severos problemas relacionados a su consumo. Estos problemas incluyen la necesidad de escalar dosis para poder alcanzar los efectos deseados. Estos niveles altos de opioides pueden sobrepasar el impulso respiratorio y conducir 2,6 prevalencia mundial de los desórdenes del uso de opioides es de 0.4% y alrededor 7-9 a la muerte procedentes de todos los estratos educacionales y socioeconómicos. La dependencia hacia los analgésicos opioides y los efectos adversos relacionados con su uso han aumentado de forma constante durante los últimos años. La . Los desórdenes en el uso de opioides se han visto en personas de 12 millones de personas usan heroína globalmente 7 millones de individuos están afectados . . En Europa, cerca de 1.35 5 la ocurrencia repetida en un período de 12 meses de 2 o más de 11 problemas, incluyendo retiro del opioide, la renuncia a eventos importantes en la vida para usar opioides y la dedicación de tiempo excesivo en el uso de opioides (ver tabla de definiciones abajo y criterios para el desorden de opioides). De acuerdo con la tabla 1, si uno o tres puntos se agrupan en los mismos 12 meses, el desorden es leve. Si cuatro o cinco puntos se presentan, el desorden es moderado. Si seis o más puntos se presentan juntos, el desorden es severo. El tratamiento médicamente supervisado del síndrome agudo de abstinencia o destoxificación puede mejorar la salud del paciente y facilitar su participación en un programa de rehabilitación. Este tratamiento también ayuda a los pacientes a considerar mejor la abstinencia de opioides debido a que pueden pensar más claramente, una vez que la fase aguda de abstinencia ha pasado. Sin embargo, la abstinencia médicamente supervisada por sí misma no es suficiente para producir una recuperación a largo plazo y puede aumentar el riesgo de una sobredosis entre los pacientes que han perdido la tolerancia a los opioides (necesitan dosis más altas de la droga para producir sus efectos) o la continuación del uso de estas drogas18- 20 El tratamiento farmacológico de la adicción a opioides puede realizarse bajo tres enfoques diferentes: • Uso de agonistas α2-adrenérgicos (Clonidina o Tizanidina) • Uso de opioides (Metadona o buprenorfina) • Uso de un antagonista del receptor μ-opioide (Naltrexona)16. . El abuso repetido de opioides produce tolerancia, así como un deseo de consumo (craving) que generalmente requiere un tratamiento adicional para evitar el uso de la droga. 9 Entre las diferentes opciones mencionadas, el uso de Naltrexona constituye el tratamiento más eficaz y rápido, con muy pocos y leves efectos secundarios. 21 Constituye el tratamiento de elección en pacientes altamente motivados . Los pacientes que inician el tratamiento con Naltrexona deben estar libres de la 22,23 por sobredosis es evitada heroína o metadona de dos semanas a solamente un día. El ahorro de costos para esta estrategia es substancial cuando se compara con otros tratamientos, como el uso de otros opioides. El tratamiento con este fármaco está contraindicado en pacientes con falla hepática o hepatitis, pacientes tomando agonistas de 10,21 dependencia al opioide por alrededor de 7-10 días producir un abandono rápido de la terapia. Durante el tratamiento con Naltrexona, las tasas de recaída al uso de opioides son mínimas, y prácticamente, la mortalidad 24,25 opioides . , en caso contrario se puede . El uso de la Naltrexona acorta la destoxificación de 10

ANTECEDENTES La Naltrexona (NTX) es un derivado de la derivado N-ciclopropilmetilo de oximorfona, un antagonista de opioides de larga duración. La Naltrexona oral ha sido utilizada en la dependencia de opioides y alcohol por muchos años. Se sintetizó en 1963 por los Laboratorios Endo, adquiridos por DuPont en 1969. Su uso para el tratamiento de drogas como heroína, morfina y oxicodona fue aprobado por la FDA 21,26 de EEUU en 1984, y para el tratamiento de la dependencia al alcohol en 1995 Los estudios farmacológicos clínicos demostraron que la Naltrexona oral a 50, 100 y 150mg bloquea efectivamente los efectos fisiológicos y subjetivos de heroína, hidromorfona o morfina administradas parenteralmente por 24, 48 y 72 horas, respectivamente. La Naltrexona es biotransformada rápidamente a un metabolito menos activo. Se determinó que la concentración plasmática efectiva más baja de Naltrexona de 2ng/ml resultaba en un bloqueo de 86.5% de los efectos de 25mg de heroína IV, por lo que en la terapia sostenida como antagonista de opioides debe 21 21 9 meses en 76 pacientes con dependencia a metadona . Otro estudio con 252 pacientes callejeros adictos a heroína mostró una retención de 5% por 60 días y no retención a los 9 meses. La mayor razón por la pobre retención y apego al tratamiento es la falta de actividad antagonista de la Naltrexona, que no provee efectos de refuerzo y no produce consecuencias negativas cuando se abandona27 mantenerse con una concentración plasmática mayor a esa cifra A pesar de presentar muy pocos efectos secundarios, la experiencia clínica del tratamiento de adicción a opioides usando Naltrexona reporta bajo apego al tratamiento. Se ha reportado un 6% de retención por 60 días y 2% de retención por . . 11

Existen dos estrategias que pueden ayudar a la adherencia al tratamiento con Naltrexona. Una es el refuerzo comunitario, en el que se trabaje para alentar la motivación para cambiar y se mejore la adherencia a la medicación con educación, 28-30 cooperación con recompensas en el tratamiento . La otra estrategia comprende 31-38 el uso de un implante de liberación sostenida . El uso de Naltrexona en la forma de implantes de larga duración es una manera de mejorar la eficiencia clínica de este fármaco, al aumentar la adherencia al tratamiento. Existen diferentes estudios en los que se ha descrito el uso de implantes de Naltrexona para el tratamiento en la adicción de opioides, que indican que es el primer tratamiento farmacológico no adictivo para la dependencia de opioides tanto en pacientes que no tienen otra dependencia coexistente como en los pacientes dependientes a varias drogas. Se han realizado estudios de pronóstico a mediano plazo de los pacientes adictos a opiáceos en programas de mantenimiento con Naltrexona. Se ha observado que el implante de Naltrexona usado durante 12 meses se asocia a una mayor retención en el programa de mantenimiento. Otro estudio comparó el uso de implantes de Naltrexona contra la terapia vía oral en pacientes dependientes de heroína. Los resultados de este estudio sugieren que los implantes son igual o incluso más eficaces que la terapia oral 43,44 . Es importante que se realicen estudios en el futuro con el fin de identificar los factores individuales del paciente que conducen a una mayor eficacia y a la ocurrencia de menores eventos adversos durante el tratamiento con implantes de naltrexona. 12

Estos estudios se han realizado en poblaciones de Australia, Rusia, Alemania, Mauricio, Finlandia, Noruega, EEUU, China, Reino Unido, sin embargo, no se ha 43-51 realizado ningún estudio en nuestro país . Por otro lado, entre los efectos adversos que la Naltrexona puede causar en los pacientes están: nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal, depresión, insomnio, mareos, dolor de cabeza, ansiedad o nerviosismo, irritabilidad, salpullido y dolor muscular o de articulaciones. Entre estos, los gastrointestinales son los más 23 comunes y pueden ocurrir hasta en el 10% de los pacientes . Por esto, es sería importante considerar las variaciones del genoma propias de cada paciente para poder determinar cuáles pacientes se pueden beneficiar de este tratamiento, de acuerdo a las variantes genéticas que éstos presenten, pero estos están dentro de los planes a futuro en otro proyecto. 13

JUSTIFICACIÒN A nivel mundial, alrededor de 12 millones de personas presentan un problema de dependencia de opioides. La carga mundial de la enfermedad resultante de condiciones relacionadas con opioides alcanza 11 millones de años de vida perdidos de problemas de salud, discapacidades y muerte temprana. En México, de acuerdo a los resultados de la Encuesta Nacional de Adicciones 2011, 9,2% de la población tiene problemas de abuso de sustancias (23,9 millones) de los cuales 2 millones 387 mil menores de edad requieren algún tipo de rehabilitación por consumo de drogas y alcohol. A pesar del elevado índice de complicaciones derivadas de la farmacodependencia, en nuestro país no hay acceso universal al tratamiento. La utilización de servicios de tratamiento para el abuso y dependencia del alcohol también es poco frecuente, y cerca de la cuarta parte de los que inician un tratamiento no reciben seguimiento. En total se estima que 4 200 000 personas requieren tratamiento para alcohol o drogas y 4 800 000 intervenciones breves. La encuesta de epidemiología psiquiátrica llevada a cabo en México y varios países más, muestra que sólo 19% de la población con un trastorno recibió tratamiento; que menos del 1% llegó durante el mismo año que apareció el trastorno y que una de cada cinco personas con un problema de uso de drogas obtuvo tratamiento a los 50 años de edad. La utilización de servicios de tratamiento para el abuso y dependencia del alcohol también es poco frecuente. Las mujeres buscaron más tratamiento que los hombres: 53.2% y 28.2%, respectivamente. Entre los que presentaron dependencia del alcohol y acudieron a algún servicio, el 50% lo hizo ocho años después de que surgió su problemática y el 50% lo hizo después de doce 14

7,8 años. buscóayudaterapéutica. Latasamásaltadeconsultasmédicasfueentrequienes presentaban dependencia al alcohol, y el especialista más consultado fue el psiquiatra. Y cerca de la cuarta parte de los que inician un tratamiento no reciben seguimiento. Es habitual que el sujeto deje de acudir a las citas sin que nos conste la razón que ha motivado el abandono. En nuestra experiencia, dos razones son las que justifican, en muchos casos, este abandono: el fracaso del tratamiento, retorno a la situación del consumo por pobre adherencia al largo tratamiento de tabletas orales, o el éxito del tratamiento (la persona considera que ya no necesita atención profesional). Menos del 25% de los que presentaron algún trastorno asociado al alcohol 9 Han existido 3 presentaciones de naltrexona aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) para tratar y prevenir las recaídas a los pacientes con dependencia de opiáceos sometidos a tratamiento de desintoxicación. Vivitrol® manufacturado por Alkermes, Cambridge, Massachusetts, es una formulación de liberación prolongada de naltrexona 380 mg administrada por inyección intramuscular una vez al mes. La seguridad y eficacia de Vivitrol se estudiaron durante seis meses, que comparan el tratamiento Vivitrol al tratamiento con placebo en pacientes que habían completado la desintoxicación y que ya no estaban físicamente dependientes de los opiáceos. Los pacientes tratados con Vivitrol eran más propensos a permanecer en tratamiento y que se abstengan de consumir drogas ilícitas. 36 % de los pacientes tratados con Vivitrol fueron capaces de permanecer en tratamiento durante los seis meses sin consumir drogas Vs 23% con el grupo placebo. Depotrex manufacturado por Biotech, Bethesda, Maryland, 15

USA con dos presentaciones 384mg y dosis relativamente bajas (192mg) Naltrel manufacturado por Drug Abuse Sciences, Hayward, California. Inyección intramuscular. Los efectos secundarios experimentados por los usuarios de naltrexona incluyeron náuseas, cansancio, dolor de cabeza, mareos, vómitos, disminución del apetito, dolor en las articulaciones y calambres musculares. Otros efectos secundarios graves incluyen reacciones en el sitio de la inyección, que puede ser grave y puede requerir intervención quirúrgica, lesiones hepáticas, reacciones alérgicas tales como urticaria, erupciones cutáneas, hinchazón de la cara, neumonía, depresión, suicidio, pensamientos suicidas, y el comportamiento suicida. Los resultados sobre Depotrex ((R)), son todavía limitados. Las tres formulaciones requieren un estudio adicional de su eficacia. Se ha descrito que el uso de Naltrexona constituye el tratamiento más eficaz y rápido para tratar y prevenir las recaídas a los pacientes con dependencia de opiáceos sometidos a tratamiento de desintoxicación, el cual presenta muy pocos y leves efectos secundarios. Durante el tratamiento con Naltrexona, las tasas de recaída al uso de opioides son mínimas, y prácticamente, la mortalidad por sobredosis es prevenida. Este fármaco acorta la destoxificación de opioides de dos semanas a solamente un día, ahorrando costos. Sin embargo, cuando se utiliza un tratamiento usando Naltrexona oral, es difícil de seguir y se reportan cifras de abandono del 90-100% en pacientes sin una 16

motivación profesional. El uso de implantes de liberación sostenida de Naltrexona ha solventado el problema del apego al tratamiento, eliminando el uso de opioides de forma segura y efectiva por la duración de su periodo de liberación de 4 semanas. Sin embargo, no existen estudios del tratamiento con implantes de Naltrexona en pacientes con uso de opioides en nuestro país. Por esta razón, en el presente estudio se propone la terapia con implantes de Naltrexona en pacientes mexicanos 121 con dependencia a opioides y alcohol, así como otras drogas.