Efecto de la metformina en combinación con quimioterapia en la inducción de muerte celular en células NCI-N87 de cáncer gástrico

Abstract

Antecedentes: El cáncer gástrico (CG) es la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo y el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad en estadios avanzados es desfavorable. Por lo que existe una fuerte demanda en la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos para mejorar el tratamiento actual. La metformina es un antihiperglucémico que se usa en diabetes tipo 2; sin embargo, diversos estudios han demostrado su utilidad como protector cardiovascular, neuroprotector, medicamento para el síndrome de ovario poliquístico y anticancerígeno. Algunos ensayos clínicos y meta-análisis indican que la metformina tiene potencial antitumoral para pacientes con deferentes tipos de cáncer (pulmón, mama, próstata y endometrio). Particularmente, en CG se han hecho estudios de tipo preclínico (modelos in vitro e in vivo). Y se ha reportado que la metformina induce arresto del ciclo celular en la fase GD/G1 , promoviento la apoptosis con reducción de la viabilidad, invasión y migración de células de CG. Sin embargo, no se ha investigado el efecto de la metformina en combinación con esquemas de quimioterapia convencional que se administra a pacientes en estadio 111 y IV con CG. Por lo tanto, en este estudio se plantea valorar los mecanismos de la inducción de muerte celular de la metformina per se y en combinación con ECF (epirubicina, cisplatino, 5-fluorouracilo), DCF (docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo) y CF (cisplatino, 5-fluorouracillo) en un modelo in vitro en células de CG. Objetivo: Evaluar el efecto de la metformina en combinación con quimioterapia en la inducción de muerte celular en células NCI-N87 de cáncer gástrico. Material y métodos: Como modelo de estudio para este trabajo se utilizó la línea celular NCI-N87. Las células fueron tratadas con metformina, Epirubicina, Cisplatino, Docetaxel y 5-Fluorouracilo (individualmente y a diferentes concentraciones) con la finalidad de determinar la disminución de la viabilidad. Posteriormente las células fueron tratadas con metformina individualmente y en combinación con los fármacos quimioterapéuticos y los esquemas ECF, DCF, CF. La viabilidad celular, proliferación y potencial de membrana mitocondrial (.b.4-m) se analizó mediante espectrofotometría; la apoptosis, la actividad de

caspasas y el efecto sobre el ciclo celular se valoró mediante citometría de flujo; finalmente, la senescencia y clonogenicidad por microscopia de luz. Resultados: La metformina per se y en combinación con lla quimioterapia incrementó la muerte de las células NCI-N87 mediante la inducción de ªijptosis, pérdida del .b.4Jm y aumento en la actividad de caspasas, caspasa -3, -8 y -9. Además, la metformina sola promovió la acumulación de células en la fase G0/G1 del ciclo celular y disminuyó la proliferación. La metformina no cambió la fase del ciclo celular en la cual actúa la quimioterapia. También se observó que la metformina contrarrestó la senescencia inducida por la quimioterapia. Finalmente, la metformina y la quimioterapia disminuyeron la supervivencia celular post-tratamiento de células NCI-N87 de CG. Conclusión: La metformina incrementa el efecto de la quimioterapia sobre la muerte celular en la línea celular NCI-N87 y podría representar una opción para mejorar el tratamiento de CG.