Alteraciones genómicas, estructurales y del transcriptoma en individuos y líneas celulares derivadas de leucemia linfoblástica aguda

Abstract

Las leucemias constituyen una neoplasia proliferativa de células monoclonales inmaduras del sistema hematopoyético, caracterizadas por una diferenciación celular aberrante que provoca un aumento descontrolado de leucocitos o de alguno de los precursores de las diferentes líneas celulares de la médula ósea.

Según su evolución, las leucemias pueden clasificarse en crónicas o agudas, en este trabajo nuestro objeto de estudio fue la leucemia linfoblástica aguda, caracterizada por presentar células anormales de rápido desarrollo y abandono de la médula ósea como “blastos” que originalmente debían ser precursores de los linfocitos.

Aunque las razones por las cuales se presenta está hemopatía no son del todo claras, se han realizado estudios que permitieron identificar que es una enfermedad genética porque la mayoría de los pacientes que la padecen presentan daño al ácido desoxirribonucleico (DNA), está condición se conoce “síndrome de inestabilidad cromosómica”, y describe anomalias numericas o estructurales en los cromosomas. Conocer las modificaciones en el genoma derivadas de este síndrome ha sido de gran utilidad en la clínica, ya que varios de los genes con mutaciones se han convertido en indicadores de diagnostico, pronostico, o incluso blancos de terapia dirigida.

Dentro de las técnicas utilizadas para identificar estos cambios está el cariotipo citológico; sin embargo, los métodos para su detección han evolucionado hacia técnicas moleculares sofisticadas que permiten una mayor sensibilidad y especificidad, como es el caso del cariotipado molecular o la secuenciación de última generación que se han utilizado en el desarrollo de este trabajo.

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Derivado de nuestros resultados, fue posible identificar que los cromosomas con modificaciones más frecuentes en la población de estudio en al menos el 50% de la población de estudio, fueron el 2 y 9 para las pérdidas, y el 14, 17 y 22 para las ganancias. Adicionalmente identificamos que algunos de los genes presents en estos cromosomas mantienen una subexpresion o sobreexpresión a nivel del transcriptoma en medula ósea de pacientes con LLA y en las lineas celulares JURKAT, CEM y SUP-B15, también encontramos que los genes IFNA1, IFNA8, IFNA10, IFNA6 IFNA17, IFNA2, IFNAW1(genes con subexpresión) , RAB2B, JUP y COMT (genes con sobreexpresión), se correlacionan con una peor probabilidad de supervivencia global y libre de eventos. Finalmente, los genes SALL2 y JUP surgen como objetos de estudio en el contexto de blancos terapeúticos debido a su baja expresión en la hematopoyesis vs su alta expression en LLA.